Pubblica Il problematicismo (Firenze 1948), recensito, tra gli altri, da Cornelio Fabro, il quale afferma "[...] a noi sembra che fra tante filosofie che hanno annebbiato la coscienza europea della civiltà moderna, il problematicismo abbia compiuto un atto insigne di onestà spirituale, e che fra i filosofi troppo spesso involuti e coinvolti in raggiri senza fine, il problematico appartenga a quella casta sublime che, come dice Plotino, alla fine dell’ultima Enneade, [... non vive che di fuga dal] molteplice cangiante per la ricerca dell’Uno" (cfr. "Il Ragguaglio librario", 1949 11. P. 2).
Dà alle stampe La filosofia del comunismo, che provoca la violenta opposizione di Togliatti (cfr. "Rinascita", 1948, 4-5).

Nel 1949 prende parte, insieme ad alcuni dei più significativi rappresentanti del pensiero filosofico europeo (R. Aron, E. Fink, H.G. Gadamer, K. Löwith, R. Mondolfo, C. Fabro), al I Congresso Nazionale di Filosofia che si tiene in Argentina, a Mendoza, dal 30 marzo al 9 aprile.
Viene nominato presidente a vita della Fondazione G. Gentile per gli Studi filosofici.
Ha uno scambio polemico di lettere con Croce circa l’opportunità di pubblicare il carteggio con Gentile. Gli indirizza una lettera aperta nel "Giornale critico" (III S., XXIX (1950), 1, pp. 1-11) alla quale Croce risponde con una Postilla, in "Quaderni della critica" (XVI (1950), pp. 97-100).
Dà alle stampe in seconda edizione, ampliata e riveduta, il volume Scienza e filosofia, dove traccia un primo bilancio complessivo del problema del rapporto tra le discipline.

A seguito di un singolare concorso Spirito, ordinario di Filosofia presso la Facoltà di Magistero, viene trasferito dal 1° febbraio 1951 alla cattedra di Filosofia teoretica presso la Facoltà di Lettere e Filosofia.

Pubblica La vita come amore. Il tramonto della civiltà cristiana, in cui, come precisato dal sottotitolo, le istanze critiche del problematicismo sembrano concludersi in un distacco definitivi "dal cristianesimo e in particolare dal cattolicesimo". Tuttavia, pur se il cristianesimo viene investito con l'accusa di essere rimasto impigliato nelle secche di una concezione intellettualistica della vita, si riconosce l'imprescindibilità del problema metafisico. Il libro, allora uno dei testi filosofici maggiormente recensiti, viene largamente discusso .

Spirito si reca in Unione Sovietica, proprio nel delicato momento del passaggio dal regime di Stalin a quello di Kruscev, con il quale ha un lungo colloquio di circa tre ore. Uno dei frutti di questo viaggio è costituito dal saggio Comunismo orientale e comunismo occidentale (in "Studi politici", II S., IV (1957), 2, pp. 208-235).

Riceve il premio nazionale del Presidente della Repubblica per le scienze.
Il cardinale G.B. Montini, arcivescovo di Milano, il 1° settembre, nell'aprire il XXV Congresso Nazionale degli Universitari cattolici rivolge dure accuse al problematicismo spiritiano, che considera il terreno ideale per lo sviluppo dell'ateismo.

È nominato socio corrispondente dell'Accademia Nazionale dei Lincei.